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临床报告  
乙型肝炎临床报告

乙肝康、拉米夫啶联合用药快速清除慢性乙型肝炎患者血清中
HBV-DNA及HBeAg、HBsAg转阴作用的临床观察

         王佑夫 牟伟利 姚炳能 李磊 范河德 尤卫红 向东 朱广智

摘要】观察乙肝康、拉米夫啶联合用药治疗慢性乙型肝炎48例,并设拉米夫啶对照组42例、乙肝康对照组45例。结果,联合用药组治疗4周HBV-DNA阴转95.8%(46/48),8周以后100%阴转,明显高于对照组,P<0.01;4、8、16、32周的HBeAg阴转率分别为18.8%(9/48)、37.5%(18/48)、47.9%(23/48)、81.3%(39/48),也高于对照组,与拉米夫啶组比较,P<0.01,但与乙肝康组比较基本无显著差异,P>0.05;HBsAg阴转率,4、8、16、32周分别为4.2%(2/48)、18.7%(9/48)、37.5%(18/48)、50.0%(24/48),也基本明显高于对照组,P<0.01。停止治疗后24、48周随访,联合用药组HBV-DNA不仅继续保持全部阴转,而且HBeAg与HBsAg仍有继续阴转病例。结果表明,乙肝康与拉米夫啶联合用药治疗慢性乙型肝炎,具有快速清除血清中HBV-DNA及HBeAg、HBsAg转阴的良好作用,而且还具有较好的远期疗效。
关键词】乙型肝炎 乙肝康 拉米夫啶 HBV–DNA HBeAg HBsAg
综览国内外慢性乙型肝炎治疗的历史发展过程,可见中医药学在对慢性乙型肝炎的治疗方面有着独特的理论及方法,尤其是具有抗病毒作用的、能够静脉给药的中药制剂,更是亟待深入研究的具有开发前景的治肝新药。我院自1995年以来,应用由黑龙江省公明药业有限公司研制并提供的乙肝康注射液、乙肝康胶囊,进行了治疗乙型肝炎的临床科研工作,发现该药在清除血清中HBV-DNA及HBeAg、HBsAg转阴方面有较好的效果。为了进一步确认和提高该药的疗效,我们于1998年5月-2000年5月,进行了乙肝康联合拉米夫啶治疗慢性乙型肝炎的临床观察。报告如下:
1病例选择
1.1纳入病例标准:

(1)根据1990年修订的肝炎诊断标准确诊的慢性乙型肝炎患者;
(2)血清HBV-DNA阳性,并且在治疗前3周内检查仍为阳性者;
(3)血清HBeAg、HBsAg持续阳性,ALT反复或持续异常者。
1.2排除病例标准:

(1)年龄在18岁以下或60岁以上,妊娠或哺乳期妇女;
(2)合并有心血管、肺、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者;
(3)凡不符合纳入标准,未按规定用药,临床观察期间不能随访,无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。
2分组与治疗
2.1分组方法:

   采用随机分组的方法,将符合试验病例入选条件的135例分为A、B、C三组进行临床观察。其中A组48例为治疗组,B组42例、C组45例皆为对照组。各组病例在性别、年龄、病情、病程等分布上,经统计学处理无显著性差异(P>0.05),说明组间具有可比性。
2.2治疗方案:
(1)A组-乙肝康注射液(5ml/支)2支,加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注,每日1次;乙肝康胶囊(0.22g/粒),口服,每日3次,每次6粒,连用4周为1疗程(以上观察用药由黑龙江省公明药业有限公司研制并提供)。同时服用拉米夫啶(100mg/片),每日1次,每次1片,连用4周为1疗程(拉米夫啶由英国葛兰素威廉公司生产)。以上联合用药,乙肝康注射液连用2疗程,拉米夫啶连用4疗程,乙肝康胶囊连用8疗程。
(2)B组-单独服用拉米夫啶,每日1次,每次1片,连用8疗程。
(3)C组-乙肝康注射液2支,加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注,每日1次,连用4疗程;口服乙肝康胶囊,每日3次,每次6粒,连用8疗程。
3观察项目与疗效评价
3.1观察项目指标:

(1)乙肝病毒标志物-血清HBV-DNA、HBeAg、抗-HBe、HBsAg、抗-HBs,治疗前及治疗第4、8、16、32周,以及停止治疗后24、48周分别各检测1次。
(2)肝功能-主要观察ALT的变化,治疗前及治疗第4、8、16、32周,以及停止治疗后24、48周分别各检测1次。
(3)不良反应-观察医师通过门诊询问及随访,观察用药治疗中所出现的各种不良反应,并予以记录。如出现不良反应,则给予相应的处理。
3.2疗效评价方法:

   在用药治疗期间,分别于第4、8、16、32周检测各项观察指标,停止用药后第24、48周仍各进行1次检测。观察结束后,对所得各项数据资料进行统计学处理,比较各组之间观察指标的变化情况以及有无统计学意义,以评价其疗效。
4观察结果
4.1阶段性治疗各组病例观察指标变化情况

(1)治疗4周后各项指标变化情况:见表1
 表1
组别
例数
ALT复常
HBV-DNA阴转
HBeAg阴转
抗-HBe阳转
HBsAg阴转
A组
48
  47
   46
9
9
2
B组
42
  28**
   0**
   0**
   0**
0
C组
45
  38*
   16**
3
3
0
  *与A组比较,P<0.05  **与A组比较,P<0.01
 
   由表1可见,治疗4周后检测ALT,各组均有明显改善,A组复常率为97.9%(47/48),B组、C组分别为66.75%(28/42)、84.4%(38/45),A组与B、C组间比较,X2=15.75或5.39,P<0.01或<0.05,有显著差异。乙肝病毒标志物检测,A组HBV-DNA阴转率高达95.8%(46/48),明显高于B、C两对照组,组间比较X2=82.35或38.04,P<0.01,差异非常显著;HBeAg阴转率A组为18.8%(9/48),也高于B、C对照组,与B组比较X2=8.55,P<0.01,差异非常显著,但与C组比较X2=3.07,P>0.05,无显著差异;HBsAg阴转率A组为4.2%(2/48),虽高于B、C对照组,但组间比较X2=1.80或1.95,P>0.05,无显著差异。此时,单独服用拉米夫啶的B组,乙肝病毒标志物检测尚无1例阴转。(2)治疗8周后各项指标变化情况:见表2 
表2
组别
例数
HBV-DNA阴转
HBeAg阴转
抗-HBe阳转
HBsAg阴转
抗-HBs阳转
A组
48
  48
   18
18
9
0
B组
42
  0**
   0**
   0**
   0**
0
C组
45
  16**
   11
11
   0**
0
    **与A组比较,P<0.01

   由表2可见,治疗8周后检测血清乙肝病毒标志物,A组HBV-DNA全部转阴,而B、C两对照组阴转例数未变;A组HBeAg阴转率升为37.5%(18/48),仍高于B、C对照组,与B组比较X2=19.62,P<0.01,差异非常显著,但与C组比较X2=1.86,P>0.05,无显著差异;A组HBsAg阴转率升为18.7%(9/48),B、C对照组仍无转阴病例,组间比较X2= 8.55或9.39,P<0.01,差异非常显著。此时,单独服用拉米夫啶的B组,乙肝病毒标志物检测仍无1例转阴;A组自此又停用乙肝康注射液。(3)治疗16周后各项指标变化情况:见表3 
表3
组别
例数
HBV-DNA阴转
HBeAg阴转
抗-HBe阳转
HBsAg阴转
抗-HBs阳转
A组
48
   48
   23
23
18
5
B组
42
   26**
   2**
   0**
   0**
0
C组
45
   36**
   14
14
   6**
0
  **与A组比较,P<0.01

   由表3可见,治疗16周后检测血清乙肝病毒标志物,A组虽停用乙肝康注射液,但HBV-DNA持续全部转阴,B组阴转率为61.9%(26/42),C组阴转率为80.0%(36/45),组间比较X2=22.32或10.60,P值皆<0.01,差异非常显著;A组HBeAg阴转率继续上升为47.9%(23/48),B组仅为4.8%(2/42),组间比较X2=20.79,P<0.01,差异非常显著,但与C组31.1%(14/45)比较,X2=2.79,P>0.05,组间无显著差异;A组HBsAg阴转率已升为37.5%(18/48),明显高于B、C两对照组,组间比较X2=19.62或7.07,P值皆<0.01,差异非常显著。此时,单独服用拉米夫啶的B组,乙肝病毒标志物虽已有转阴病例,但阴转率远不及A组。A组自此停服拉米夫啶,C组停用乙肝康注射液。
(4)治疗32周后各项指标变化情况:见表4
  表4
组别
例数
HBV-DNA阴转
HBeAg阴转
抗-HBe阳转
HBsAg阴转
抗-HBs阳转
A组
48
   48
   39
39
24
12
B组
42
   38*
   4**
   4**
   1**
1
C组
45
   42
   28*
   28*
   16
7
 *与A组比较,P<0.05 **与A组比较,P<0.01  
 
   由表4可见,第32周停止治疗后检测血清乙肝病毒标志物,A组自16周后虽只服乙肝康胶囊,但HBV-DNA仍持续全部阴转,B组阴转率虽提高至90.5%(38/42),但与之比较X2=4.77,P<0.05,仍具有显著差异;C组也只服乙肝康胶囊,HBV-DNA阴转率升为93.3%(42/45),与A组比较X2=3.35,P>0.05,已无显著差异。A组HBeAg阴转率继续上升为81.3%(39/48),与B组9.5%(4/42)、C组62.2%(28/45)比较,X2=46.26或4.19,P<0.01或<0.05,皆具有显著差异。A组HBsAg阴转率已提高至50.0%(24/48),仍高于B、C对照组,与B组比较X2=25.38,P<0.01,差异非常显著;与C组比较X2=1.95,P>0.05,无显著差异。此时,单独服用拉米夫啶的B组,乙肝病毒标志物虽都有不同程度的阴转,但仍远不及A组,也不如单独使用中药制剂的C组。
4.2不良反应观察
   A组病例除注射部位疼痛、口干外,无其他不适;B组用药16周时8例出现厌油、食欲欠佳、肝区不适,复查肝功,ALT异常波动,继续治疗2周后症状消失,肝功恢复;C组除口干外,用药8周时17例出现肝区不适,复查肝功ALT异常波动,继续治疗后症状逐渐消失,肝功恢复正常。
4.3治疗结束后随访观察
治疗结束后第24周、48周随访,血清乙肝病毒标志物检测结果见表5。
  表5
组别
例数
HBV-DNA阴转
24周 48周
HBeAg阴转
24周 48周
抗-HBe阳转
24周 48周
HBsAg阴转
24周 48周
抗-HBs阳转
24周 48周
A组
48
 48  48
 42  42
 42  42  29  29  29  29
B组
42
 38* 26** 
 4**  0**
 4**  0**
 1** 0**
 1** 0**
C组
45
 42  42
 32*  32*
 32*  32*
 18  18
 11* 11*
  *与A组比较,P<0.05  **与A组比较,P<0.01

   由表5可见,联合用药的A组病例在治疗结束后24、48周,HBV-DNA仍全部持续转阴;HBeAg在原有39例阴转的基础上继续有3例阴转,阴转率上升为87.5%(42/48),比疗后提高6.2%;HBsAg在原有24例阴转的基础上继续有5例阴转,阴转率上升为60.4%(29/48),比疗后提高10.4%。单独应用中药乙肝康的C组,HBV-DNA阴转例数仍保持42例,HBeAg阴转例数在原有28例的基础上,增加至32例,其阴转率提高了8.9%,但与A组比较X2=3.91,P<0.05,仍差异显著;HBsAg阴转例数由16例增为18例,阴转率升为40.0%,与A组比较X2=3.81,P>0.05,已无显著差异。但是,单独应用拉米夫啶的B组,在治疗结束后第48周,原有的38例HBV-DNA阴转病例中有12例复阳,阴转率降为61.9%(26/42),比疗后降低28.6%,HBeAg、HBsAg的阴转病例则全部复阳。
5讨论
   评价慢性乙型肝炎治疗是否有效的依据是,血清中HBV-DNA持续性消失(即HBV-DNA从血清中清除和肝组织中消失);HBsAg清除和产生抗-HBs,抑制HBV复制;清除HBeAg和产生抗-HBe1;肝组织损伤明显改善(血清转氨酶水平恢复正常,组织学检查肝组织坏死—炎症减轻)2。然而,HBV的结构和复制过程十分复杂,加之患者的免疫状态与病毒在体内的存在状态有着十分密切的关系,临床治疗很难达到完全清除及抑制HBV的目标。所以,慢性乙型肝炎的治疗方案必须从HBV复制各个环节中寻找其有效切入点,切断复制途径,同时增强机体免疫功能,打破免疫耐受性,调节失衡机体的免疫平衡,达到全方位的治疗目的。
   本文应用乙肝康联合拉米夫啶治疗慢性乙型肝炎的用药方案,就是根据上述观点而制定的。拉米夫啶作为第二代核苷类药物的代表,其抗HBV的作用受到人们的高度重视,主要是通过抑制HBV复制过程中逆转录酶的活性而发挥作用。文献报道,治疗6个月可使血清中HBV-DNA降低,阴转率达90.4%,但HBeAg阴转率极低(9.5%),并且服用时间长,停药后阳转率很高3。这暴露了单一用药只切断复制环节中某一切入点而导致的缺陷。乙肝康为两种不同的中药制剂,其中乙肝康注射液有直接抗HBV的作用,据该公司在美国哈佛大学所做的基础研究发现,应用乙肝康注射液之后,可阻断病毒细胞在复制过程中对核苷酸等物质的吸收,因此病毒细胞会因得不到充足的营养而自动衰亡。乙肝康胶囊在保护肝细胞、调节免疫功能等方面有着明显的作用。二者结合,可达到抗HBV、恢复肝功能及调节机体免疫功能的综合作用。
   本文以拉米夫啶抑制HBV复制过程中逆转录酶的活性,乙肝康注射液阻断病毒细胞对核苷酸等物质的吸收,多点、多方位的作用于HBV复制环节,阻断乙肝病毒的复制,同时服用乙肝康胶囊调节免疫功能,使血清中HBV-DNA在8周内能快速清除并达到全部转阴。16周停服拉米夫啶时,HBeAg阴转率即达47.9%、HBsAg阴转率为37.5%,此后并继续有增高趋势,以至治疗结束后随访观察中HBeAg、HBsAg的阴转率高达87.5%和60.4%。这一用药方案,在保证快速清除HBV–DNA的同时,缩短了拉米夫啶的服用时间,不仅弥补了长期服用拉米夫啶导致部分病例乙肝病毒发生变异而使疗效 降低并导致病情反跳的严重缺陷,而且在停药后乙肝病毒标志物继续转阴,从而提高了远期疗效。这种治疗方法,为慢性乙型肝炎的临床治疗提供了新的途径,值得进一步深入研究。

参考文献
1.张宜俊,章谷生。乙型肝炎生物治疗,上海:上海科学技术出版社,2001;72-82。
2.余保平,王伟岸等。消化系疾病免疫学,北京:科学出版社,2000,357~364。
3.MainJBrownJL,karayiannisP,etal.Adouble,placercontrolledstudytoassesstheeffect offamciclovivonvirusreplicationinpalientswithchronichepatBinfectionJHepatol,1994. 21(suppl).

作者王佑夫,男,51岁,副主任医师;深圳市流花医院,邮编:518005

作者牟伟利,男,48岁,副主任医师;深圳市流花医院肝病科主任,邮编:518005